Parkinson : amélioration après perfusion cérébrale continue

[FAB]

Cinq patients atteints de maladie de Parkinson ont reçu en continu du GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) délivré directement dans le putamen par un cathéter relié à une pompe implantée. Au bout d'un an de ce traitement, une remarquable amélioration clinique est observée.


De notre correspondante
à New York


« Les principaux résultats de notre étude sont que le GDNF est sûr, qu'il peut réduire les scores des échelles d'appréciation clinique globale et augmenter les réserves de dopamine dans le cerveau des patients », déclare au « Quotidien » le Dr Clive Svendsen, de l'université du Wisconsin, à Madison, qui a dirigé la recherche. « C'est une petite étude, non conduite à l'insu, aussi faut-il être prudent à ce stade. Néanmoins, les résultats, premiers du genre, sont très encourageants pour l'avenir de la thérapie par facteur de croissance. »


On sait que les symptômes de la maladie de Parkinson sont causés par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les patients deviennent, généralement, moins sensibles au traitement par la L-dopa et des effets secondaires moteurs apparaissent. Une amélioration est alors possible par des traitements chirurgicaux, comme la stimulation cérébrale par implantation d'électrodes ou la transplantation de cellules fœtales dopaminergiques. Mais aucun n'est considéré comme neuroprotecteur et n'est censé arrêter la perte des neurones dopaminergiques.


Développement et maintien des neurones


Dans ce contexte, une nouvelle approche fondée sur un facteur neurotrophique, le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), suscite un vif intérêt. Le GDNF est important pour le développement et le maintien des neurones dopaminergiques. Dans divers modèles animaux, il s'est montré neuroprotecteur. Et, lorsqu'il est administré dans les ventricules cérébraux ou directement dans le striatum ou la substance noire, il favorise la croissance neuronale et améliore la fonction motrice.
Un essai clinique au cours duquel le GDNF avait été administré en injections mensuelles dans les ventricules cérébraux s'est révélé décevant. L'absence de bénéfices cliniques et les effets secondaires ont été imputés à la voie d'administration.
Svendsen et ses collègues britanniques ont donc administré le GDNF directement dans le putamen postéro-dorsal, zone la plus carencée en dopamine.
Cet essai pilote de phase 1 a été conduit, au Frenchay Hospital de Bristol en Grande-Bretagne, chez 5 patients parkinsoniens qui n'étaient plus soulagés par le traitement classique. Certains ont continué la L-dopa, parfois de façon intermittente.
Les patients ont subi la pose d'un cathéter intraparenchymateux dans le putamen, avec implantation sous-cutanée dans l'abdomen d'une pompe (SynchroMed) remplie de GDNF.
L'innocuité de la procédure semble bonne. L'implantation a été bien tolérée. Après un an de perfusion continue, les effets secondaires sont limités (principalement un phénomène de Lhermitte).


Amélioration de 60 % des activités quotidiennes


L'amélioration clinique est observée chez tous les patients dès trois mois de traitement. Après six mois, les périodes d'immobilité sévère sont complètement éliminées. A un an, il est noté une amélioration de 40 % du score moteur et une amélioration de 60 % des activités de la vie quotidienne. De plus, la dyskinésie induite par la L-dopa est réduite de 64 %. Il est à noter que 3 patients ont récupéré l'odorat.
La tomographie par émission de positons montre une captation accrue de dopamine (28 %) dans les réserves de dopamine du putamen après dix-huit mois, ce qui suggère un effet direct du GDNF sur la fonction dopaminergique.
Le mécanisme de l'effet bénéfique est incertain. Il reste à savoir si le GDNF agit en évitant la perte neuronale ou en induisant de nouvelles croissances sur les neurones résiduels.
« Une étude plus importante de phase 2, sur 32 patients, est prévue », confie au « Quotidien » le Dr Svendsen.
D'autres méthodes d'administration du GDNF pourraient être développées à l'avenir. « Nous produisons des cellules souches nerveuses humaines qui sécrètent le GDNF et nous les testons dans des modèles animaux de maladie de Parkinson », poursuit-il. « Nous espérons les utiliser dans le futur. »
Cette approche par facteurs neurotrophiques est également prometteuse, d'après les études animales, dans d'autres maladies neurodégénératives, comme l'Alzheimer.


Dr Véronique NGUYEN


« Nature Medicine », 31 mars 2003, DOI : 10.1038/nm850.

[FAB]

Une dérégulation dans l'expression de COX-2 vient d'être mise en évidence dans un modèle animal de la maladie de Parkinson et dans des biopsies réalisées post-mortem sur des patients atteints par cette maladie. Cette découverte pourrait déboucher sur la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.


Une surproduction de la protéine COX-2 par les neurones dopaminergiques semble être impliquée dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson : c'est ce que vient de découvrir une équipe américaine de l'université de Columbia (New York), en collaboration avec un chercheur français de l'INSERM (U289, hôpital de la Salpêtrière), Stéphane Hunot. Ce travail pourrait conduire à l'utilisation d'un inhibiteur de COX-2 dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson.
A l'exception de rares cas, dans lesquels une origine génétique de la maladie a pu être mise en évidence, la pathogenèse de la maladie de Parkinson n'est pas comprise.
Des études épidémiologiques suggèrent cependant que des phénomènes inflammatoires augmentent le risque de développer une maladie neurodégénérative. En outre, une surproduction de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et une élévation concomitante du niveau de prostaglandine E2 (PGE2) sont associées à des inflammations et impliquées dans une cascade d'événements délétères conduisant à une dégénérescence de certains neurones.
Ces données ont conduit Teismann et coll. à rechercher si la maladie de Parkinson était associée à une élévation de l'expression de COX-2.
Dans ce dessein, ils ont utilisé un modèle animal de la maladie : des souris traitées par une neurotoxine, le MPTP, qui conduit à une destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta similaire à celle observée chez les individus atteints par la maladie de Parkinson.

Les chercheurs ont pu mettre en évidence que le niveau de transcription du gène codant pour COX-2, la concentration cellulaire de la protéine COX-2 elle-même et celle de PGE2 étaient augmentés dans le mésencéphale ventral des animaux traités par le MPTP. C'est la protéine kinase JNK qui semble être responsable de l'activation de la transcription du gène codant pour COX-2.


Dans les neurones dopaminergiques


Des expériences d'immunohistochimie ont ensuite permis à Teismann et coll. de conclure que l'induction de COX-2 par la MPTP avait spécifiquement lieu dans les neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. L'analyse de biopsies du mésencéphale ventral de patients atteints par la maladie de Parkinson a conduit à des observations similaires à celles réalisées dans le modèle animal.
En traitant par le MPTP des souris dépourvues du gène codant par COX-2, les chercheurs ont remarqué une diminution de l'effet neurodégénératif de la drogue. De même, l'administration d'un inhibiteur de l'activité catalytique de COX-2, le rofecoxib, permet de voir le nombre de neurones détruits par le MPTP passer de 59 à 22 %. Il a été vérifié que ni l'absence ni l'inhibition de COX-2 ne perturbaient le métabolisme du MPTP. Par conséquent, ces résultats suggèrent que l'activité de COX-2 participent au phénomène de neurodégénérescence induit par le MPTP.
C'est par le biais de son activité oxydante que COX-2 exercerait un effet toxique sur les neurones. En effet, dans les cellules neurales de la substance noire pars compacta des souris traitées au MPTP, la quantité de 5-cystéinyldopamine, une molécule engendrée par l'oxydation de la dopamine par COX-2, est multipliée par deux par rapport à celle observée dans les neurones des souris contrôles. De plus, une inhibition de COX-2 permet de diminuer le niveau de 5-cystéinyldopamine chez les animaux traités au MPTP.
En revanche, il est apparu que la protéine COX-2 ne jouerait qu'un rôle négligeable dans l'activation microgliale associée à l'inflammation. Ni l'invalidation du gène codant pour cette protéine ni l'inhibition de son activité ne conduisent à une diminution des phénomènes inflammatoires. Ce résultat peut être expliqué par le fait que 65 % des PGE2 pro-inflammatoires sont produites par COX-1.


Inhibition de la COX-2


L'ensemble de ces résultats montrent donc de manière très convaincante que la surproduction de COX-2 dans le modèle murin et chez les sujets atteints par la maladie de Parkinson est impliquée dans la mort des neurones dopaminergiques de la substance noir pars compacta. Pour les auteurs de cette étude, une utilisation d'inhibiteurs de COX-2 pourrait être envisagée en clinique. Elle permettrait certainement de voir ralentir la progression de la neurodégénérescence touchant les patients souffrant de la maladie de Parkinson.


Elodie BIET


P. Teismann et coll., « Proc Natl Acad Sci U S A », édition en ligne avancée, à paraître prochainement sur www.pnas.org

[Pitetcho]

Je résume.

Y'a de grosses améliorations.

[FAB]

Oui c'est encourageant, peut etre M J Fox pourra guérir un jour....
++
fab

[Seamous 1885]

Voici un résumé de ce dit le journal de rtl-tvi.

C'est aujourd'hui (26 avril), la journée mondiale de la maladie de Parkinson.

Il existe depuis 3/4 ans un traitement qui permet aus gens de mieux supporter la maladie. Ce traitement n'agit que sur les symptomes et n'est efficace qu'un temps limité (5 à 10 ans).

Il est possible d'opérer. 2 patients sur 3 améliorent leur état, mais sans réélement faire disparaitre la maladie. Il y a 100 opérations de ce type en Belgique chaque année.